小儿肢端肥大症和垂体性巨人症

流行病学：本病在儿科较为少见，发病男女之比为1.1∶1。发病年龄在肢端肥大症中以31～40岁组最多，21～30岁、40～50岁组次之。

病因：最常见的原因是垂体前叶嗜酸细胞腺瘤引起。hGH持续分泌过多是重要原因，而引起hGH过多分泌常见于下丘脑生长激素释放激素(GH-RH)分泌增加或生长激素释放抑制激素(GHIH)分泌减少，但大多数为原发性垂体疾病。垂体瘤是主要病因，在垂体瘤中hGH细胞分泌瘤居第3位(约占垂体肿瘤的22%)，多为良性。垂体前叶嗜酸性粒细胞腺瘤能大量分泌GH，下丘脑疾病如神经节瘤、错构瘤、迷走瘤，因能分泌过量的GHRH而刺激垂体使hGH分泌增加。近年来，有关异源性GHRH和异源性hGH分泌的报道渐多，这些异源性GHRH和GH的分泌来自类癌、肺癌或胰岛细胞瘤等。

发病机制：垂体瘤形成的原因与下丘脑的生长激素释放激素，生长激素释放抑制激素有关。生长激素具有同化蛋白的作用，能促进身体各部的发育，如皮肤，皮下组织，四肢末端，以及内脏器官的容量均有增大，发生临床的肢端肥大等症状。1972年Daughaday报道，使GH发挥作用，必须要通过生长介素(somatomedin，SM)，或SM类(somatomedin family)而SM有3类，其中IGF-I和IGF-Ⅱ，SM-C的分子结构已明确，IGF-I与SM-C相同现在多用IGF-I或SM-C表示。肢端肥大症引起的各种代谢和机体变化，不是由GH直接作用的结果，而是继发性通过SM，尤其是IGF-I/SM-C过多引起。

临床表现：起病缓慢，有异常身高增长和体重增加。临床表现由于hGH分泌增多及肿瘤本身对周围组织的影响所致。疾病发生开始，即发现患儿生长速度加快，尤其以长骨及手足增长较明显，身高增长速度远远超过正常人的身高限度，往往身高＞2m。2岁以后的身高年增长速度＞12cm/年。骨骺闭合后，骨骼渐变粗大，出现特殊面容，如眉弓突出、额骨增生肥厚、颧骨增大突起、下颌宽大向前、在咬合时呈反。面部皮肤、软组织增厚改变，耳大、鼻大、唇厚、牙齿稀疏、容貌变得丑陋。舌大及喉部软组织增厚可使语言不清和出现夜间睡眠呼吸暂停。生长激素分泌过多还会引致心脏肥大，严重时出现心律失常、心力衰竭。呼吸系统方面出现肺的功能不足，病人白天易疲倦、精神萎靡、甚者出现呼吸困难。垂体肿瘤体积逐渐增大，可出现压迫症状、头痛、视力减弱或偏盲，压迫和破坏其他组织而出现垂体前叶功能减低的症状。肿瘤向上扩展时压迫视束、视交叉导致相应视野缺损；肿瘤向下压迫，可破坏硬脑膜、蝶鞍底部……出现相应颅脑或脑神经受损现象。由于持续性生长激素增多，大约20%的病人出现糖尿病或葡萄糖耐量异常，个别患者会出现青春期延迟。

    青春期女童乳房发育不良，月经不调或无月经，手足大。

    皮肤表现可见皮肤增厚、水肿，特别是眼睑、下唇明显。由于皮肤过度生长，出现面部、颈部皮肤皱褶，发生于头皮部位称回状颅皮。皮肤色素沉着，可能与黑素细胞刺激素增加有关。皮肤多汗，油脂较多，易有痤疮。受压部位如腋下或腹股沟处极易感染。40%～50%病人多毛，晚期毛发稀疏，腋毛、阴毛减少，睾丸、阴茎甚小。

鉴别诊断：垂体巨大畸形需要与以下疾病鉴别：

    1.儿童性早熟(precocious puberty)  早期有身高增长过快、骨龄超前，常伴有第二性征提早出现，血hGH正常可鉴别。

    2.家族性身材高大(familial tall stature)  多数病人有家族史，在家族中或其直系亲属有身材高大者。这类患儿除体格匀称性的高大外，无任何其他症状。

    3.皮肤骨膜增厚症(osteoarthropathy hypertrophy)  又称特发性骨关节肥大症，主要见于男性，为常染色体隐性遗传或不完全显性突变基因引起，病人在青春期生长突飞猛进，在手足迅速增大同时头面部和手脚皮肤增厚，皮肤褶皱多、深，指(趾)端增大呈鼓槌状。X射线长骨片可表现有骨膜新骨沉积，通常蝶鞍正常，血生长激素水平无升高。

    4.脑性巨人症  主要与脑性巨人症鉴别，临床症状与垂体性巨人症，肢端肥大症相似。本病于出生后身高体重较大，婴幼儿期明显生长过速。智力低下。不伴有血清GH水平过高。

    5.马方综合征(Marfans syndrome)  为常染色体显性遗传结缔组织病。因体型细身，手足指趾细长又称蜘蛛指趾。临床除高身长外，高腭弓，关节松弛过度伸展、脊柱侧后变畸形。眼部晶体脱出，有些病人伴有心血管系统先天性畸形。本症皮肤外表常正常。可见膨胀纹。在其真皮的上部可见平行排列的胶原束和弹力纤维。皮下脂肪稀少。实验室可有尿羟脯胺酸排泄量增高，有利于本病诊断。

    6.单纯性凸颌症(simple prognathism)  这类病人常误诊为肢端肥大症早期，但此类病人血中GH水平正常。

    7.先天性睾丸发育不全式小睾丸症(Klinefelters syndrome)  属染色体畸形病，染色体核型常为47，XXY或46，XX/47，XXY嵌合型，因此致睾丸生殖细胞发育不良。此病者体形高瘦，缺乏男性第二性征。睾丸细小，无精子产生，常并有不育症。另一类染色体畸形为48，XXYY及47，XYY综合征，在青春发育前出现生长增快和下颌骨突出症状，需要与垂体巨大畸形相鉴别，经染色体检查可区分。

    8.突眼、巨舌、巨人综合征  又称Beckwith-Wiedemann综合征(Beckwith-Wiedemann syndrome，BWS)，是以新生儿巨大畸形、巨舌、内脏肥大伴低血糖为特征的遗传性疾病。1963年由Beckwith等描述。患儿除出生巨大畸形外，并有巨舌、脐疝、头小，15%表现半身性肥大，常有智能低下。

治疗：治疗目的是尽量使垂体腺瘤分泌过多的GH完全停止。

    1.外科手术  如有肿瘤压迫必须采取肿瘤切除术。若切除不彻底，局部症状虽然可缓解，但生长激素水平仍不下降，肿瘤继续生长。

    2.GHRIH  已有人工合成，用于治疗巨人症有一定疗效，还可用溴隐亭抑制GH分泌，口服溴隐亭2.5mg可使GH保持低值6～7h之久，可3～4次/d。

    3.放射疗法  压迫症状不明显者，外照射治疗有一定疗效。

    4.激素治疗  青春期病儿可采用激素治疗，能促进骨骺愈合，男孩用睾酮，女性用雌激素以抑制生长。

预后：垂体巨大畸形引起的巨人症和肢端肥大症，如不治疗，病程会进展，可出现高胰岛素血症糖尿病，出现胰岛素拮抗。这可能与hGH分泌过多，促进IGH-1升高有关。IGH-1与胰岛素存在受体竞争现象。糖代谢障碍进一步会导致体内环境不稳定，出现高血压、心肌劳累及糖酵解不足，致使心肌乏力进一步致心力衰竭。肢端肥大症患者约1/3出现心力衰竭。患者寿命会受到一定影响。偶有个别患者会自发停止发展，但比较罕见。

    1.目前认为巨人症和肢端肥大症治疗困难，预后不良，故早期发现和及时治疗是本病的关键。

    2.对垂体瘤和增生引起者应以显微手术为主，同时辅以化疗及溴隐亭药物治疗。

    临床症状缓解程度，皮肤改变及身高的控制好坏，主要视肿瘤切除的彻底程度如何。一部分病例可活至成年，部分病例死于肿瘤迅速发展，形成恶病质，合并感染。

    3.对症治疗及预防感染，对本病预后有利。

预防：肢端肥大症和巨人症是由于生长激素的慢性高分泌状态所致，引起软组织、骨骼及内脏的增生肥大及内分泌-代谢紊乱。本病有明显遗传倾向。应做好遗传病学预防工作。另本症预防及治疗感染对预后有重要关系，应随时注意。